原文作者：Alison Abbott

每過兩周，一名護士就會去科羅拉多州丹佛市探望43歲的Marty Reiswig，并給他注射一種名為gantenerumab的試驗藥物。每個月，Reiswig都會開車進城做一個腦部掃描，以確保藥物沒造成任何出血。每年，他都會飛往密蘇里州的圣路易斯，進行為期四天的腦部掃描、脊椎穿刺、血液分析，并對自己的記憶力和推理能力進行詳盡的測試。

Reiswig 身體健康，經營著兩家當地企業。他經歷這些檢查是因為他帶有一個罕見的基因突變，使他幾乎肯定會患上早發型阿爾茨海默癥。他希望，這個參加了9年的國際臨床試驗或許可以預防或至少推遲發病——否則幾年里他就要出現癥狀了。

“我總是盡我最大的努力給研究人員提供盡可能多的數據——即使結果最終幫不上我，也可能幫上我的孩子們。”他說。

試驗協調員Eric McDade正在評估受試者Marty Reiswig的認知能力。來源：Matt Miller/華盛頓大學醫學院

許多藥物試驗試圖搞清楚：在癥狀出現之前治療阿爾茨海默病的根源，是否是治療這一沉重疾病的最佳方法，上述試驗就是其中之一。這些正在進行試驗的藥物，都是為靶向清除大腦中的β-淀粉樣蛋白（amyloid-β）而開發的抗體，β-淀粉樣蛋白會聚集在一起，沉積形成被稱為“斑塊”的毒性物質（見“抗淀粉樣蛋白抗體”）。這些藥物與渤健（Biogen）公司生產的aducanumab類型相同。去年，美國食品藥物監督管理局（FDA）有條件批準了aducanumab用于治療輕度阿爾茨海默病，這在很大程度上是因為它能清除β-淀粉樣蛋白。

南加州大學圣地亞哥分校的神經科學家Paul Aisen是美國阿爾茨海默病臨床試驗聯合會（Alzheimer’s Clinical Trials Consortium）的一位領導者，他說，由于淀粉樣蛋白斑塊這種毒性蛋白是多種類型癡呆癥共有的特征之一，這些抗體藥物的研究也可能為全世界5500萬癡呆癥患者的治療提供線索。大多數癡呆癥患者在65歲后發病；所有癡呆癥都被證明是頑固的不治之癥。在世界各地的100多項試驗中，大多數試驗旨在治療癡呆癥的癥狀，而未觸及根本病因。

但Aisen預見到，在未來，也許只需要十年左右的時間，大部分阿爾茨海默病負擔或許可以得到預防。他說：“我們正朝這樣一個方向發展：用血液檢測從中年開始篩查，并用減少淀粉樣斑塊生成的藥物治療那些顯示出淀粉樣蛋白異常的人。我很樂觀。”

阿爾茨海默病患者的大腦正電子發射斷層掃描（PET），顯示出正常大腦中沒有的淀粉樣斑塊堆積（圈出標示）。來源：Science Source/SPL

要使這一充滿希望的愿景成為現實，仍然道阻且長。大型臨床試驗必須證實這些療法是有效的，并且清除淀粉樣蛋白的藥物必須被證明是安全且經濟上可負擔的。在經歷幾十年的挫折和失敗臨床試驗后，一些癡呆癥研究者的態度更傾向于謹慎看待。明尼蘇達州妙佑醫療的神經學家David Knopman說：“這個領域承擔著巨大的風險，這些研究可能耗資數十億美元。”

答案不會那么快出現。一些預防阿爾茨海默病的試驗才剛剛開始，部分正在進行的試驗可能會持續到下一個十年。

1986年，英國諾丁漢的Carol Jennings寫信給遺傳學家John Hardy，詢問她是否能為Hardy的研究提供幫助。和Reiswig一樣，Jennings也有多位親屬死于早發性癡呆癥。Hardy的團隊（目前在倫敦大學學院工作）對阿爾茨海默病的遺傳學很感興趣，并邀請Jennings家族為其相關研究項目獻血。

幾年后，研究小組發現了該家族患病成員共有的突變[1]。這個突變所在的基因會編碼一種位于神經元膜上的大蛋白，即淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）。

大腦中的APP被一系列酶剪切成β-淀粉樣蛋白和其他短鏈淀粉樣蛋白。在健康大腦中，這些淀粉樣肽可能有一定生理功能，但隨著時間的推移，它們可能會積聚起來（可能是因為這些淀粉樣多肽的腦內分子清除系統失效），并聚集成斑塊。在編碼APP的基因發生突變的人身上，β-淀粉樣蛋白更粘或者含量更豐富，并且攜帶者的發病時間比沒有突變的人更早。

這就是阿爾茨海默病淀粉樣蛋白假說的基礎。這一假說是由Hardy和他的同事在發現導致疾病的APP基因突變后首次提出的。根據這一理論，阻止觸發β-淀粉樣蛋白沉積的事件或許能延緩疾病進程，甚至從一開始就阻止疾病發生。

制藥和生物技術公司開始靶向淀粉樣蛋白系統，開發出APP剪切酶的抑制劑，或針對β-淀粉樣蛋白肽的抗體。但是這些藥物在臨床試驗中接連失敗。一種β-分泌酶（淀粉樣蛋白剪切酶的一種）抑制劑的5項III期臨床試驗被叫停，因為該藥物的副作用使認知能力暫時惡化。另一種γ-分泌酶的阻斷劑也出現了同樣的情況。一次又一次，針對結合β-淀粉樣蛋白的抗體試驗接連失敗，未能改善患者的臨床癥狀。2018年，至少有一家大型制藥公司（即輝瑞，Pfizer）離開了阿爾茨海默病研究領域。

一連串的失敗把研究界分成了兩派。一方認為，如果靶向淀粉樣蛋白不起作用，那么淀粉樣蛋白假說肯定是錯誤的。Knopman相信APP加工過程是阿爾茨海默病起始過程的一部分，但他表示β-淀粉樣蛋白的作用尚未得到證實。“還有其他可能性，例如，APP的其他剪切產物對阿爾茨海默病的疾病進程更重要也是有可能的。”他說。

而另一方認為，是這些試驗設計得不好，尤其是招募的受試者已經開始出現阿爾茨海默病的早期癥狀。

“實際上，要讓清除淀粉樣蛋白策略達到最優的效果，需要盡早開始治療。”Aisen說。他說，大腦中β-淀粉樣蛋白緩慢無聲地積累，多年后，其損害才足以引起癥狀。“阿爾茨海默病的整個病程持續時間超過25年，但已有的試驗僅在神經退行性病變不斷惡化的最后十年里進行。”

動物研究證實了這一觀點。在過表達APP的轉基因小鼠中，在檢測到β-淀粉樣蛋白沉積之前用aducanumab治療年輕動物，6個月后可顯著減少斑塊沉積和腦內疾病跡象[2]。

去年6月，FDA做出了一個有爭議的決定：批準渤健公司的aducanumab（參見：），其時它認識到一個長期前景：該藥物清除β-淀粉樣蛋白的能力，使其有可能減輕阿爾茨海默病患者在未來病程進展過程中的癥狀。渤健公司對輕度阿爾茨海默病患者進行的大型安慰劑對照試驗中，aducanumab未能明確改善患者的臨床癥狀，但該藥物在清除大腦淀粉樣斑塊方面效果良好。渤健公司宣稱，aducanumab是第一個能影響阿爾茨海默病生物學原因的治療方法。

FDA的這一決定激怒了許多研究人員，他們聲稱FDA降低了標準（Knopman就此問題從FDA咨詢委員會辭職）。但在接下來的幾個月里，來自不同藥物的多項臨床試驗數據顯示，隨著β-淀粉樣蛋白的清除，認知能力下降的速度略為放緩，并且阿爾茨海默病進展的其他生物標志物（如tau蛋白的積累）也有所減少。同年晚些時候，另外三種抗體也被納入了快速審查程序（參見：）：羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）的gantenerumab、渤健-衛材（Eisai）的lecanemab和禮來公司（Eli Lilly）的donanemab。與aducanumab類似，這三種藥物在早期試驗中都被證實可以清除斑塊。

“這些藥物會改寫局面，”倫敦大學學院英國癡呆癥研究所所長、神經科學家Bart de Strooper說，“它們將使淀粉樣蛋白假說得到明確的驗證。”

許多研究人員同意，對這一假設最好的檢驗，同時也是阻止疾病發展的最好方法，就是盡早服用這些藥物，而不是等到阿爾茨海默病的癥狀出現之后再服藥。

據Hardy說，即使是最早期試驗的設計者，可能也會發現他們招募的患者病程過晚了。他說：“通過回顧，很明顯，相關的數據早已有之。”20世紀80年代，加州大學圣地亞哥分校的病理學家George Glenner和他的同事發現，患有唐氏綜合征的人在相對年輕時就患上了癡呆癥[3]。研究者認為，這是因為唐氏綜合征患者有一條額外的21號染色體（即APP基因所在位置）。尸檢研究顯示[4]，斑塊在認知癥狀出現之前的許多年就已經形成。

Aisen說，該領域并沒有忽視尋找阿爾茨海默病對癥治療方法的重要性，只是臨床研究人員現在越來越關注在癥狀出現前就能治療阿爾茨海默病的藥物試驗。然而，要找到此類試驗的受試者并不容易，受試者需要目前無癥狀，但極有可能在可估測的時間范圍內開始出現癥狀。有兩種辦法可以找到這些人：一是找到像Reiswig這樣具有罕見遺傳傾向的人，二是在普通人群中尋找到由于大腦中存在β-淀粉樣蛋白從而具有較高患病風險的人。

為了找到罕見的遺傳病例，位于馬里蘭州貝塞斯達的美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging，NIA）于2008年資助啟動了顯性遺傳性阿爾茨海默病網絡（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）項目。現在DIAN已納入來自20個國家的600多名受試者，代表了大約300個家族，這些家族都攜帶有早發性阿爾茨海默病相關的三個突變基因之一，每個家庭成員都有50%的幾率遺傳到一個突變。

DIAN項目迅速吸納了更多的資助和研究伙伴，并招募包括Reiswig一家在內的家庭進入一項觀察計劃。研究人員定期對受試者的大腦進行正電子發射斷層（PET）掃描，以檢查β-淀粉樣蛋白和其他阿爾茨海默病的生物標志物，并將攜帶基因突變的家庭成員與未攜帶基因突變的家庭成員進行比較。研究人員還記錄了每個家庭何時開始出現癥狀。2018年DIAN的報告證實，早在出現癥狀之前25年，就能發現淀粉樣蛋白異常的跡象[5]。

2012年，DIAN開始了一項為期七年的淀粉樣蛋白結合抗體的試驗，其目的是延緩那些暫未出現認知問題，但大腦中已經開始出現阿爾茨海默病主要標志物（即淀粉樣斑塊）的人的病程進展。該試驗招募了194名處于不同病情階段的受試者，并將他們分成幾組，給予gantenerumab或solanezumab這兩種抗體中的一種，或接受安慰劑。

然而，2020年宣布的試驗結果令人失望。該試驗未能證明這些藥物可以減緩認知減退，因為，盡管在接受藥物治療的無癥狀受試者中認知能力幾乎沒有下降，但在安慰劑組中也幾乎沒有下降[6]。“這意味著我們根本無法確定這些藥物最終是否能幫助無癥狀人群。”圣路易斯華盛頓大學醫學院的Randall Bateman說，他也是進行這項研究的DIAN試驗部門的負責人。

不過，其中一種抗體gantenerumab對阿爾茨海默病的生物標志物有顯著影響。它不僅減少了淀粉樣斑塊，還降低了tau蛋白和另一種神經退行性病變標記物（一種出現在血液中的神經元蛋白）的水平。

這些結果鼓舞了Bateman和DIAN項目組，他們決定在未來三年內繼續研究gantenerumab，放棄solanezumab組和安慰劑組，但允許這兩組的受試者改用gantenerumab，并告知他們所使用的藥物。

這讓Reiswig陷入了兩難境地。當他最初接受基因突變檢測時，他選擇了不用獲知結果。但這項研究的擴展試驗僅適用于基因突變攜帶者，因此，如果他選擇參與試驗，自然就會知曉自己的遺傳狀況。“我決定是時候知道了，但做了仔細規劃。”他說。他和妻子在科羅拉多州的一個度假出租房接聽了遺傳顧問的電話。“我不想在自己的家里得知真相——這至少是我能控制的事情。”當Reiswig得知自己攜帶了突變基因時，他哭了，并做出了決定：他僅有的機會就是繼續參與試驗。

阿爾茨海默病患者腦組織中的淀粉樣斑塊（中）。來源：Martin M. Rotker/SPL

去年，研究組決定嘗試治療沒有認知癥狀且大腦中沒有斑塊的人。Bateman說：“這將成為預防阿爾茨海默病的終極試驗。”在接下來的幾個月里，該團隊計劃開始招募160名突變攜帶者，其中一些人年僅18歲，預計在未來11-25年內里不會出現癥狀。安慰劑對照試驗將持續四年，定期監測受試者的淀粉樣蛋白情況。接下來的幾年，試驗將進入“開放標簽研究”階段：安慰劑組將被取消，所有參與者將接受試驗藥物治療。屆時，試驗還將檢測阿爾茨海默病進展的其他生物標志物。

該試驗的首席研究員，來自圣路易斯華盛頓大學的Eric McDade說，受試者出現癥狀可能需要幾十年的時間，但在這幾十年里一直進行試驗是不切實際的。相反，研究團隊將監測生物標志物的變化，如β-淀粉樣蛋白和tau蛋白，目前已知這些生物標志物可以預測阿爾茨海默病癥狀的發作時間。“我們能改變的其他生物標志物越多，就有越大可能去阻止、或至少極大延緩阿爾茨海默病發病。”他說，研究人員將在試驗第二階段后繼續監測盡可能多的受試者。

除了DIAN項目之外，其他針對早發性阿爾茨海默病的試驗也正在進行，受試者是已表現出淀粉樣蛋白沉積的人群。羅氏子公司基因泰克正在研究哥倫比亞一個大家族的成員，這個家族中有一半的成員攜帶有一種基因的病理性突變，這種基因編碼一種分泌酶（功能是剪切淀粉樣蛋白）的一部分。該公司對crenezumab的試驗將于今年結束。研究人員還準備在唐氏綜合征患者中測試阿爾茨海默癥藥物。

預防性試驗的第二種方法，是在普通人群中找到有可能患遲發性阿爾茨海默病的高風險人群。國際阿爾茨海默病神經影像學倡議（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）是一個總部設在加州大學舊金山分校的公私合營機構，該機構正在跟蹤數百人的阿爾茨海默病生物標志物，這數百人中，有的處于正常老化階段，也有人處于阿爾茨海默病進程的各個階段。其數據顯示，65歲以上認知正常的人群中，約有1/3的人腦內出現淀粉樣斑塊，其中85%以上的人將在10年內出現阿爾茨海默病的癥狀[7]。

在此基礎上，三項大型的安慰劑對照臨床試驗正在進行中，每項試驗都招募了1000多位受試者，這些受試者是認知能力正常，但經PET掃描發現腦內有淀粉樣斑塊的人群。每個試驗都在測試不同的抗體。這三項試驗都將持續四年，到那時，在斑塊開始累積后，認知能力的下降通常是可以量化的。

Aisen的研究所正在協調展開“A4試驗”，即無癥狀阿爾茨海默病的抗淀粉樣蛋白治療（Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic Alzheimer’s），該試驗正在測試禮來公司的藥物solanezumab，預計明年會有結果。Aisen還共同領導了AHEAD 3-45試驗，該試驗于2020年開始，正在測試lecanemab。同年，禮來公司開始了一項名為Alz 2的donanemab試驗。而今年，羅氏將啟動為期6年的gantenerumab的III期試驗。

Aisen表示，此類試驗的成本“通常為數億美元”。僅在A4試驗中，招募1169名受試者就需要大約4500次PET掃描，每次掃描平均花費7000美元。“但是這種疾病在痛苦、死亡率和經濟影響方面給社會帶來的成本，證明我們投入巨額資金尋找有效療法是合理的。”他說。

近年來，在開發更簡單的、基于血液的阿爾茨海默病生物標志物方面取得了實質性進展。有兩項預防性試驗正以這些生物標記物為指標，選擇適合進行PET篩查的人，從而降低PET掃描的成本和給受試者帶來的不便。其中一種生物標記物測定兩種形式稍有不同的β-淀粉樣蛋白的比率，另一種則可測定tau蛋白相關的分子。

到目前為止，預防性試驗都使用抗β-淀粉樣蛋白的抗體。這些藥物有兩個缺點：一是它們可能會有輕微腦出血或腫脹的副作用，這通常對人體無害，但后果可能很嚴重；二是價格昂貴，起初渤健公司將aducanumab一年的治療費用定價為5.6萬美元，雖然2021年12月他們將費用減半了。

該領域研究者正在考慮重新審視更簡單的小分子藥物，這將比基于抗體的療法便宜得多。Aisen說，一些公司已經開始考慮重新研究分泌酶，也許可以調整在早期試驗中失敗的分泌酶抑制分子的結構，或者找到更好的給藥方法。

研究人員意識到，想要治療癡呆癥，需要的不僅僅是對β-淀粉樣蛋白的研究。“阿爾茨海默病更為復雜。”瑞士蘇黎世大學的神經生物學家，也是aducanumab最初開發者之一的Roger Nitsch說，“淀粉樣蛋白是一種緩慢發揮威力的神經毒素，它會引發疾病，但腦細胞——包括連接血管的細胞和免疫系統細胞在內——也會進行反擊。”他說，人體將有更多的方法來應對既有疾病。此外，只有大約2/3的癡呆癥屬于阿爾茨海默病類型，尸檢研究表明，其中一半的癡呆癥患者具有多種病理學表現——除了淀粉樣蛋白和tau蛋白，大腦中還檢測到了其他毒性蛋白，或有血管損傷跡象[8]。

NIA主任Richard Hodes說，預防性試驗很重要，也很有希望，“但我們不會放棄已經患病的人”。他說，因為癡呆癥可能是由多種因素導致的（即使是在同一個人身上也是這樣），因此需要一系列的治療。NIA正在資助72項癡呆癥的臨床試驗，試驗包含針對不同靶標的藥物。例如，有些藥物的目的是降低血壓，以減少大腦中小血管破裂的風險；有些藥物的靶標是tau蛋白；只有20個試驗藥物的靶標是淀粉樣蛋白。NIA還支持至少120項試驗，以研究認知訓練、運動和飲食等非藥物干預方式的影響。

研究人員估計，2021年，包括NIA在研的藥物在內，全球共有至少126種不同的藥物正在進行臨床試驗[9]。

作為一名志愿者，Reiswig不得不接受他所參與的試驗所帶來的特殊負擔——不僅是他所投入的時間，這項實驗還在不斷提醒他如果試驗藥物不起作用，等待他的將會是何種命運。Reiswig說，DIAN每年將來自世界各地的實驗參與者聚集在一起，彼此分享經驗，這對他很有幫助。“我們創造了一個美好的社區，我們知道我們為科學做出了巨大貢獻。”