一、mRNA概覽

1.1mRNA的發展歷程

1990年，科學家將體外轉錄的信使RNA—mRNA注射入小鼠體內，通過檢測發現其可在小鼠體內表達活性，產生相關蛋白且具有劑量依賴性。這種直接注射mRNA的方法能夠通過表達特定蛋白，產生免疫反應，這就是mRNA療法的雛形。

在隨后的研究中，雖然動物實驗表明了mRNA可以發揮類似疫苗的作用，達到治療目的。但是受當時技術限制，在mRNA穩定性，藥物遞送，還有安全性等方面存在瓶頸，這種療法逐漸趨冷，更多研究者轉向DNA和替代蛋白領域。

21世紀后，mRNA合成、修飾技術和遞送技術的發展讓mRNA療法重返生物制藥公司的視線。相比傳統疫苗，mRNA安全性更有優勢，不會插入基因突變，可以被正常細胞降解，通過調節序列修飾和遞送載體可以改變其半衰期等。更重要的是，傳統疫苗對很多新型病毒有心無力，尤其是像癌癥這種嚴重威脅人類健康的疾病。而mRNA的作用機理使它就像一本餐譜一樣，只要你編好RNA序列，就可以將細胞變成小型的藥物工廠，mRNA引導細胞自己產生特定蛋白發揮系統藥效。

圖1：mRNA發展時間線

數據來源：nature，智銀資本

1.2mRNA疫苗原理

DNA是存儲人體遺傳信息的載體。人體內絕大部分細胞都帶有DNA。但是DNA本身無法直接對人體產生影響，各類蛋白質才是能夠左右表象的物質（例如：抗原、激素）。DNA需要轉化為蛋白質才能夠將遺傳信息表達出來。

整個DNA轉化為蛋白質的過程分為兩大步，第一步：DNA轉化為mRNA，這一步驟稱為轉錄（transcription），發生在細胞核內；第二步：mRNA轉化為蛋白質，這一步驟稱為轉譯（translation），發生在細胞質中。可以看到，mRNA是DNA轉化為蛋白質的中間體，這也是它名稱的由來，即信使RNA（messenger RNA）。通俗來講，DNA類似于底稿，DNA發生的改變會一直存在于體內，由此細胞分裂新產生的細胞也會繼承這些改變，因此DNA的改變有很大概率會伴隨一生，其中性細胞中DNA的變化甚至能夠遺傳至下一代。

mRNA類似于說明書，能夠指導自身細胞生產出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會被分裂產生的新細胞繼承，也不會遺傳至下一代個體中。蛋白則是最終生產得到的工具，對生物個體的各項指標直接產生作用。同樣地，蛋白不會被繼承或遺傳。這一條轉錄轉譯鏈被稱為生物學“中心法則”。mRNA疫苗利用了兩步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時，為人體免疫系統的激活提供更準確的抗原蛋白以及更持久的抗原體內留存時間，使被激活的特異性免疫更精準，同時免疫效果得到鞏固。

圖2：“中心法則”三部曲

數據來源：智銀資本

具體來分析mRNA新冠疫苗的機理。mRNA疫苗中的mRNA片段編碼新冠病毒表面的某些蛋白或受體，例如刺突蛋白（S蛋白）。疫苗遞送人工編輯后的mRNA進入人體細胞，在體內“借用”人體自身細胞轉譯mRNA為蛋白質。此類mRNA在經過轉譯后會表達成為病毒所具有的某種抗原蛋白。雖然產生的抗原是由自身細胞制造，但由于其氨基酸序列具有外源性，APC中的TLR并不識別此段序列，因此仍舊會激發B細胞和T細胞針對此抗原蛋白的特異性免疫反應，并建立免疫記憶。

圖3：mRNA新冠疫苗機理示意圖

數據來源：Pubmed，智銀資本

1.3mRNA應用場景

迄今為止，mRNA疫苗已被廣泛嘗試應用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、轉移黑色素瘤、成神經細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、腦癌等多種類型腫瘤的治療研究。

圖:4：癌癥mRNA疫苗臨床試驗實例

數據來源：nature、智銀資本

除腫瘤外，mRNA疫苗還被應用于治療感染性疾病、心血管疾病、I型過敏反應和罕見病等。例如，Petsch等將人工合成的一段H1N1流感病毒的血凝素蛋白的mRNA皮內注射入小鼠，引發病毒蛋白在細胞內的翻譯，誘導免疫反應保護小鼠免受流感病毒的感染。Zou等使用抗菌肽CAMP（cathelicidin antimicrobial protein，CAMP）和鈣衛蛋白S100A 8/A9的的mRNA來增強口腔上皮細胞抵抗李斯特菌或沙門氏菌侵染的能力。Weiss等在小鼠模型中使用mRNA預防Ⅰ型過敏反應疫苗，有效阻止IgE引起的過敏性表型誘導。

圖5：mRNA應用一覽

來源：nature，智銀資本

由此可見，mRNA疫苗應用廣泛，難以窮盡其應用場景，擁有無限的潛力。

1.4mRNA疫苗優勢

1.4.1契合腫瘤免疫疾病控制需求

腫瘤以及免疫疾病一直是人類健康面對的重大挑戰，科學家不斷地尋找能夠減緩乃至根治腫瘤或免疫疾病的治療方法。在治療后，如何預防控制此類疾病的復發也是其中的重點課題之一。mRNA 疫苗有可能給這個懸而未決的問題帶來新解法。

圖6：mRNA疫苗與自身免疫對比

數據來源：nature、智銀資本

1.4.2激發針對細胞的 T 細胞免疫

mRNA 疫苗除激活 B 細胞抗體免疫之外，還能夠激活 T 細胞抗體。在殺傷腫瘤細胞方面，T 細胞擁有更高的效率。mRNA 疫苗通過自身細胞短暫持續產生外源蛋白，持續性地訓練加強特異免疫。持續性訓練能夠使人體內的記憶免疫細胞（包括 B 記憶細胞和 T 記憶細胞）維持在相對較高的水平。由于記憶免疫細胞基數大，在遇到目標抗原時，抗體和殺手 T 細胞的擴增速度也會大大提升，能夠更快速地反應。

圖7：mRNA疫苗可以同時激活T細胞和B細胞，同時誘導產生體液免疫和T細胞免疫

數據來源：PubMed、智銀資本

1.4.3更精準地靶向特異免疫目標

腫瘤或免疫疾病會分泌獨有的特定的抗原標識物，稱為腫瘤相關抗原（TAA），我們可以篩選出此類抗原進行測序、分析，將無毒害部分逆轉譯為對應的 mRNA 序列。將此 mRNA 制成疫苗，使自身細胞生產出抗原標識物，并以此激發對應的特異性免疫。由于 mRNA 疫苗中的編碼可以進行編輯，可以準確地控制產生的抗原蛋白種類和序列，選擇僅僅在腫瘤細胞中才會分泌的抗原蛋白標志物作為靶點，避免誤傷其他正常細胞，使特異免疫精準地靶向腫瘤。

1.4.4 時間成本及生產儲存的優勢

（傳統疫苗定義：傳統疫苗是指用整個病原體如病毒、衣原體等接種動物、雞胚 或組織培養生長后，收獲處理而制備的生物制品；由細菌培養物制 成的稱為菌苗。傳統疫苗在防治肉雞傳染病中起到重要的作用。傳統疫苗主要包括減毒活苗和滅活疫苗，如生產上常用的新城疫I 系、ni系、iv系疫苗。根據肉雞場的實際情況選擇使用不同的 疫苗。）

（DNA疫苗定義：即將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達系統的質粒上，然后將質粒直接導入人或動物體內，讓其在宿主細胞中表達抗原蛋白，誘導機體產生免疫應答。抗原基因在一定時限內的持續表達，不斷刺激機體免疫系統，使之達到防病的目的。）

表1：傳統疫苗與DNA疫苗、RNA疫苗的對比

數據來源：智銀資本

由表中數據可以明顯看出，相比較于傳統疫苗，DNA疫苗以及mRNA疫苗優勢明顯，時間成本、資金成本低，生產標準化，儲存方便。

1.4.5 mRNA需求原因：傳染性疾病治療極大未滿足

mRNA疫苗，不止新冠Covid-19新冠疫苗成為首個上市的mRNA產品，除了新冠疫苗外，mRNA疫苗在傳染性疾病中的應用一直是研究的重點，流感、塞卡病毒、巨細胞病毒等抗病毒藥物都有相應的mRNA疫苗在研。

圖8:部分疫苗適應癥信息及1980至2019年發現的新病毒

圖片來源：佰傲谷、智銀資本

二、mRNA疫苗三大技術壁壘

2.1RNA分子序列結構

疫苗產生的抗原蛋白的序列以及穩定性決定了其激活的特異免疫的精確性和活性。而抗原蛋白的序列和結構則由 mRNA 序列影響和控制。因此，mRNA 序列決定了疫苗的質量，也是 mRNA 疫苗廠商的核心競爭力之一。

事實上，mRNA 中只有部分片段會成為組成蛋白質的序列，其余部分則控制調節蛋白質的轉譯效率和結構。mRNA 序列中，最終被轉譯成為蛋白質組成序列的部分被稱為編碼區域（translated region），編碼區域前后分別有一個非轉譯區（untranslated region, UTR）。編碼區域決定了蛋白質中的氨基酸序列。編碼區域中三個堿基為一組，稱為密碼子（codon）。密碼子經轉譯成為特定的氨基酸，氨基酸串聯后形成肽鏈，結構化后成為蛋白質。部分密碼子組合會轉譯成同一種氨基酸（同義密碼子 Synonymous codon），但在不同生物族群中，會存在對某一密碼子組的偏好，此密碼子組合的免疫原性較小，不易遭到酶類的攻擊，而它的同義密碼子則可能引起過敏反應并且導致質量下降。例如 CAA、CAG 均對應谷氨酰胺（Gln），但人類基因組中使用 CAG 更頻繁，頻率達到 73%。CAA 相較而言更有可能觸發免疫反應。因此，mRNA 疫苗需要選擇最接近人源性的同義密碼子，規避可能引起過敏反應的組合以保證安全性和轉譯量。非轉譯區則調控 mRNA 和蛋白質的穩定性以及表達效率。

mRNA 序列是疫苗研發中的重點，也是行業內競爭的核心。除了含有抗原蛋白編碼外，序列其他部分也直接影響 mRNA 疫苗的質量。編碼前后的非轉譯區（UTR）負責調控轉譯以及蛋白表達，對 mRNA 的轉譯效率、半衰期、最高表達水平等數值有影響。“轉譯效率”可用來推斷相同單位mRNA疫苗產生抗原的速度、“半衰期”用以推斷mRNA能夠產生抗原蛋白的時間、表達累計最高水平用以推斷每單位 mRNA 在某一時刻能產生的抗原量的最高水平。

2.2 遞送系統：

高效和安全地傳遞mRNA是發展基于mRNA療法的最大挑戰之一，這比傳遞小分子寡核苷酸更具挑戰性。mRNA的大小(300-5000 kDa)明顯大于siRNA和miRNA模擬物(13-15 kDa)以及反義寡核苷酸(4-10 kDa) (圖4A)。另外，mRNA和細胞膜都帶負電荷，這增加了mRNA傳遞的難度。此外，mRNA很容易被存在于皮膚和血液中的胞外核糖核酸酶降解。和開發合適的mRNA制劑，例如脂質體、多聚體、脂復合物和多聚體，以有效地將mRNA輸送到大多數類型的細胞(圖4B)。通常，攜帶mRNA的納米顆粒通過內吞作用被內化，然后從內酶體和溶酶體釋放的mRNA將啟動翻譯并產生任何類型的蛋白，包括分泌蛋白、跨膜蛋白、細胞內蛋白和線粒體內蛋白(圖4C)。近年來，人們設計和探索了各種材料，如脂質、類脂、聚合物、多肽、蛋白質、胞外囊泡等，用于在體外和體內傳遞mRNA。這些材料大多受到siRNA和質粒DNA遞送技術的啟發。

mRNA分子量大，親水性強，生物活性是小分子藥物的上千倍，工業生產比較容易。但自身的單鏈結構致使其極為不穩定，易被降解，自身攜帶負電荷，穿過表面同為負電荷的細胞膜遞送亦是難題。所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統才能實現mRNA的胞內表達，改變mRNA胞內的生物分布、細胞靶向和攝取機制，促進mRNA的遞送，發揮疫苗的效果。

目前常用的遞送技術有電穿孔（Electroporation）、魚精蛋白(Protamine)、陽離子納米乳液(Cationic nanoemulsion)、陽離子聚合物脂質體(Cationicpolymer liposome)等。電穿孔是將mRNA分子通過高壓脈沖形成的膜空隙，直接進入人體細胞發生的轉染。其余方法都是保護mRNA分子胞外降解，或者促進mRNA分子與細胞膜融合提高轉染。隨著兩款mRNA疫苗被批準用于接種預防新冠病毒，LNP無疑是目前最熱門的遞送技術。

圖9：LNP遞送示意圖

圖片來源：藥物遞送，智銀資本

LNP，由可電離脂質、飽和磷脂（DSPC）、膽固醇和聚乙二醇（PEG）四種脂質組成的穩定的納米顆粒。可電離脂質促進mRNA自主聚集成病毒大小的顆粒和mRNA在細胞質中的釋放，PEG延長了復合物的半衰期，膽固醇作為一種穩定劑，可提高復合物的穩定性，磷脂支持形成脂質雙層結構。通過調節四者之間的比例可以調控LNP的大小。

圖10：脂質納米粒電解過程示意圖

數據來源：藥物遞送、智銀資本

（附：LNP遞送系統專利問題）

2018年臨床批準的第一個siRNA產品的開發主要集中在優化可電離脂質，其次是PEG脂質和LNP中使用的四種脂質的比率，以及LNP組裝和制造程序。LNP作為目前主流的mRNA遞送系統，存在嚴格的專利壁壘限制，風險高。mRNA 市場參與者會采取各種方法來確保 LNP 技術用于他們自己定制的商業化計劃。例如，該領域的一些公司開發了自己量身定制的 LNP 技術以適應他們的客戶，某些公司獲得 LNP 技術的許可，其他公司試圖使競爭對手的 LNP 傳輸系統專利無效以允許使用自由。

2021年5月5日，美國為了盡快普及安全有效的疫苗，結束新冠肺炎疫情，表示將放棄新冠肺炎疫苗的知識產權專利。但知識產權是全球新冠肺炎疫苗短缺問題的一部分，但更大的問題在于制造業，mRNA疫苗的專利錯綜復雜，并非全系美國。

表2：部分在研或上市LNP技術的mRNA疫苗

信息來源：智銀醫藥

賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó和Drew Weissman教授作為mRNA技術的奠基者，擁有編碼mRNA的核心專利，該核心專利幾經轉讓，最終由Moderna和BioNTech獲得。2019年，在美國著名病毒專家福奇帶領下，依托強大的研發能力及數據積累優勢，構建新冠病毒棘突蛋白，并申請專利，已上市的BNT162b2和mRNA-1273均應用該相關專利。mRNA體內遞送載體LNP方面，由加拿大的不列顛哥倫比亞大學和Arbutus公司于1998年共同完成，后輾轉授權給Moderna和BioNTech。

目前上市的疫苗并非終身免疫，新冠將逐漸常態化，新冠疫苗依舊是一塊甜美的“蛋糕”。而作為mRNA高效載體的LNP，它的作用絕非只能用于基因遞送或者大分子藥物，隨著相關技術越發成熟，LNP技術信息透明的時候或許就是它運用于其他藥物遞送的時候。

圖11：國內mRNA相關專利地域性解析

圖片來源：頭豹研究院

可見，mRNA的技術專利申請地域集中性很強且還有很大的發展空間。

三、環狀mRNA

3.1.環狀mRNA定義及作用原理

環狀RNA (circular RNAs ,circRNAs)是真核生物常見的一種RNA類型。天然存在的circRNAs主要是通過細胞內一種稱之為“反向剪切”(back splicing) 的分子機理產生。目前已發現真核生物circRNAs具有多種分子細胞調控功能。例如,環狀RNA可通過結合微小RNA(microRNAs,miRNA)而調節靶標基因的表達;環狀RNA可通過與靶蛋白直接結合進而調節基因表達等。目前已確認的環狀RNA主要以非編碼RNA發揮功能。然而，自然界也存在可編碼蛋白的環狀RNA,即環狀mRNA。環狀mRNA由于其環狀屬性,往往具有較長的半衰期,因此推測環狀mRNA可能具有較好的穩定性。體外形成環狀RNA的方法包括化學法,蛋白酶催化法以及核酶催化法等。天然的內含子系統可發生剪切與連接反應形成環狀內含子RNA。特定的剪切位點保守序列受游離的親核進攻而發生斷裂,產生裸露的3’羥基,而鳥苷酸則結合在斷裂的5’外顯子E1上。其后,內含子5’端的裸露的3’羥基對內含子3’端與外顯子E2的之間的保守序列進行進攻,將外顯子E2切除,而內含子發生成環反應,得到環狀的內含子RNA。

一個基因座可以通過可變的反向剪接（改變剪接位點的選擇）產生多個circRNA。理論上存在兩個模式的可變剪接，每個都是使用不同的下游5‘剪接供體或上游3’剪接受體，從而使單個基因座產生不同的circRNA。在含多個外顯子circRNA選擇性剪切中，存在四種類型，分別是外顯子保留、內含子保留、5‘選擇性剪接和3’選擇性剪接。在人類細胞的中，超過50%的表達位點可以通過選擇性反向剪接產生多個circRNA。

圖12：circRNA 合成原理

圖片來源：智銀資本

目前,線性mRNA雖然能實現mRNA介導的蛋白質表達,然而其表達持續時間較短,蛋白表達量不足的問題,因而需要研發具有持久性表達蛋白能力的mRNA新技術。現有技術中公開的環狀mRNA結構雖然實現了以環狀RNA翻譯目標蛋白,并在-定程度上提高了以環狀RNA翻譯目標蛋白的蛋白表達量。但為了滿足蛋白體外表達的工業化生產需求,目前仍需要研發具有更高蛋白表達量、且蛋白表達持久性更好的的環狀mRNA。

圖13：環狀mRNA具體剪切成環步驟

圖片來源：Chen et al、、智銀資本

3.2.環狀mRNA與線狀mRNA對比

與線性RNA剪接相比，circRNA的選擇性剪接至少有三個獨特的方面。

首先，circRNA的產生可以通過某種方式繞過其同源mRNA產生過程中使用的剪接位點。例如，在CAMSAP1基因中可以產生包括或不包括內含子的兩種circRNA異構體。

其次，通過選擇性反向剪接，circRNA中包含了數千個以前未注釋的外顯子，這些外顯子在mRNA中往往是檢測不到的。

第三，circRNA特異性的外顯子似乎是高度動態調節的。例如，人類胚胎干細胞向神經系分化的過程中，一些外顯子在環狀RNA(如XPO1基因產生的環狀RNA)中的含量顯著增加，但在線性RNA中并沒有。

總結起來環狀mRNA的優勢有:不需加帽、加尾；不需核苷酸修飾；環狀RNA更穩定；表達量更高且持久。

四、mRNA疫苗市場以及國內外公司

4.1 mRNA疫苗市場

2019年底mRNA公司市值合計150億美元，而如今這一數值已經達到3000億美元。Moderna目前市值為1708.76億美元，BioNtech目前市值為822.16億美元。國內方面，斯微生物完成新一輪12億元融資，艾博生物完成新一輪7億美元融資，估值也都在數十億美元級別。

圖14：Moderna及BioNtech走勢及市值

數據來源：Wind、智銀資本

截至2021年7月31家mRNA公司的180個在研產品，進行分析，76個為預防性疫苗，32個為治療性疫苗，72個為治療性藥物。

在76個預防性疫苗中，新冠疫苗占到22個，其他感染疾病疫苗40個，未知14個。新冠疫苗占比28.94%，其他感染病疫苗占比52,63%。

在32個治療性疫苗中，21個為腫瘤疫苗，其中16個為單一癌種疫苗，5個為個性化腫瘤疫苗。腫瘤疫苗占比65.63%，單一癌種疫苗占比50%，個性化腫瘤占比15.63%。

在72個治療性藥物中，13個個用于治療癌癥，20個用于治療罕見病，17個用于治療呼吸系統疾病。癌癥治療藥物占比18.06%，罕見病治療藥物占比27.78%，呼吸系統治療藥物占比23.61%。

圖15：mRNA在研產品類別分析

數據來源：Nature Reviews Drug Discovery，智銀資本

新病原體具有不可預測性，時間是有效疫苗研制的主要障礙之一，傳統疫苗平均開發時間超過10 年，而通過傳統疫苗技術研發疫苗成本也很高，開發一種新候選疫苗的費用在5-7 億美元，這些因素導致有效疫苗無法及時上市來控制疫情。

圖16：針對不同病原體開發mRNA疫苗面對的挑戰和應對策略

數據來源：nature、智銀資本

在突發疫情下，獨立通用、低成本且產能可以迅速擴張和快速上市的疫苗是應對疫情最有效的武器。現階段mRNA疫苗已經在臨床中展現出應對全球衛生挑戰的潛力，尤其是在新冠大流行期間，更印證mRNA疫苗在全球大流行防控中的重要作用。

市場規模來看，主要是新冠疫情帶動的疫苗需求,輝瑞預計今年銷售額335億美元，Moderna預計今年銷售額200億美元，加上BioNtech在德國、土耳其的獨占市場以及復星醫藥的大中華區市場，mRNA疫苗今年的市場規模應該可以達到600億美元。預計新冠疫情并不會短時間內完全消退，對疫苗的需求會回落但仍有巨大的體量，新冠mRNA疫苗會呈現緩慢下降的趨勢。根據WHO披露（2020年7月），從全球新冠疫苗研發的技術路徑角度來看，163 個在研的新冠疫苗中核酸疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、重組病毒載體疫苗共計78 個，占比約48%，數量位居第一位。其次，重組蛋白疫苗包括亞單位與VLP 疫苗共計68 個，占比約42%， 數量位居第二位，滅活疫苗與減毒疫苗數量較少。

圖17：在研新冠疫苗技術路徑分析

數據來源：Nature，智銀資本

其他感染疾病的mRNA疫苗、治療性疫苗和治療性藥物也會逐漸成熟，到2035年，mRNA市場規模會攀升到230億美元，新冠疫苗的比例下降到22%，其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%，治療性疫苗比例32%，治療性mRNA藥物比例16%。

4.2mRNA國內外企業及管線分析

隨著mRNA制劑與遞送系統等技術的不斷突破，mRNA制藥行業日漸成熟。但整體來看， mRNA腫瘤免疫及疫苗行業發展尚處在較為早期階段，mRNA行業技術壁壘高，國際三大巨頭（CureVac、BioNTech、Moderna）管線豐富走在前列。

國內市場競爭格局良好，同類公司市場較為稀缺，包括艾博生物、斯微生物、普瑞康生物等。

4.2.1 Moderna：mRNA技術龍頭企業，制劑技術領先，傳染病和腫瘤疫苗布局廣泛

ModernaTherapeutics成立于2010 年，是“mRNA三巨頭”中成立最晚的一個，2018年納斯達克上市，創造了有史以來最大生物技術IPO的記錄，被譽為mRNA第一股，也是第一個破千億美元市值的mRNA技術平臺公司。

公司有23條mRNA藥物產品管線，包括9個預防性疫苗、4個系統分泌&細胞表面療法、2個癌癥疫苗、3個瘤內注射產品、1個局部再生療法及4個系統細胞內療法。目前共有15個項目進入臨床開發階段，其中mRNA-1647、mRNA-4157和AZD8601進展最快，分別針對巨細胞病毒（CMV）感染、腫瘤和心衰及心臟病發作，均已進入II期臨床階段。

圖18：Moderna的mRNA藥物產品管線

圖片來源：Moderna Therapeutics ，智銀資本

Moderna擁有自主完整的mRNA技術平臺， 包括mRNA的改造、LNP遞送系統和生產平臺。Moderna通過其研發平臺用25天完成了Covid-19疫苗的序列設計和疫苗生產，并破紀錄的用63 天完成從序列設計到第一個受試者給藥，充分顯示了Moderna完善的技術平臺和mRNA技術平臺的研發速度。

4.2.2 BioNTech：腫瘤管線最為豐富，新冠疫苗率先上市

2008年BioNtech 成立于德國，專注于癌癥個性化醫療，公司與賽諾菲、基因泰克、輝瑞等公司保持長期合作，共同開發傳染病與腫瘤mRNA疫苗，2019年10 月在納斯達克上市， 目前市值822億美金。

圖19：BioNTech腫瘤線管線

圖片來源：動脈網，智銀資本

BioNTech擁有mRNA療法平臺、細胞和基因治療平臺、蛋白質療法平臺和小分子治療平臺，涵蓋腫瘤、傳染病和罕見疾病等治療領域。BioNTech 相比其他公司腫瘤管線布局豐富，覆蓋頭頸鱗癌、黑色素瘤、前列腺癌等適應癥。BioNTech 的發展較為快速，現共開展1 項臨床Ⅱ期研究、11項臨床研究。

4.2.3 CureVac：mRNA研發經驗豐富，產品線差異化布局

德國CureVac公司成立于2000年，是mRNA藥物領域領先的處于臨床階段生物技術公 司，擁有20 年專業經驗，涵蓋癌癥療法、抗體療法、罕見病治療和預防疫苗的開發，2020 年 8 月上市，目前市值90億美金。

CureVac研發以刺激免疫原性為主的預防和治療疫苗，以及無需刺激免疫原性的蛋白替代療法。CureVac管線不如Moderna、 BioNTech豐富，差異化體現在腫瘤疫苗都聚焦在抗原疫苗，相對而言保守穩健。

圖20：CureVac研發管線

圖片來源：CureVac，智銀資本

4.2.4   艾博生物

蘇州艾博生物科技有限公司成立于2019年1月10日，是一家基于信使核糖核酸（mRNA） 藥物的平臺型生物技術公司，產品覆蓋預防性疫苗和腫瘤免疫治療，包括新冠疫苗、帶狀皰疹疫苗、通用流感疫苗等。公司是目前國內擁有自主知識產權，國產mRNA新冠疫苗研發進展最快的企業（與沃森生物、軍事科學院合作，已經進入全球III期臨床試驗）。

公司擁有豐富的LNP包裹核酸藥物的研發、質檢和申報經驗，利用LNP包裹核酸藥物的核心技術，遞送系統可遞送優化序列的mRNA至肌肉或腫瘤，產品管線將可覆蓋多種疫病領域，成為依托不同給藥途徑的多功能的mRNA治療平臺。

公司創始人英博博士曾服務于多家國際醫藥公司，在核酸藥品研發沉浸十余年，在波士頓生物醫藥和投資領域有極高的影響力。根植多年的工業界經驗，英博博士已發表有關該技術的國際專利4項。該技術已應用于臨床前或臨床階段的試驗，覆蓋的病人群體包括腫瘤，疫苗，罕見病及基因編輯技術，是唯一經過工業界驗證的的核酸遞送技術。

早在2020年6月，艾博生物聯合軍事科學院軍事醫學研究院、沃森生物共同研制的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式通過國家藥品監督管理局臨床試驗批準，成為國內首個獲批開展臨床試驗的mRNA疫苗。

目前該疫苗已完成I期、II期臨床研究，已啟動臨床III期實驗，并已建立豐富的產品管線，治療領域涵蓋腫瘤免疫、傳染病預防、各種由于蛋白表達或功能缺失引起的疾病、通用型及個性化腫瘤疫苗等。

4.2.5   斯微生物

斯微生物2016年創建于上海張江藥谷，創始人李航文博士擁有近20年的癌癥研究及治療經驗，研究領域包括腫瘤免疫治療、RNA藥物及癌癥干細胞等，所發表文章被引用超過2000 次。李航文博士于2010年從德州大學MDAnderson癌癥中心獲得腫瘤生物學博士學位，曾兩度獲得美國國防部的fellowship。

2017年7月休斯頓衛理會醫院授予斯微生物在LPP遞送平臺的全球獨家商業化權益， LPP(lipopolyplex)納米遞送平臺是一種以聚合物包載mRNA為內核、磷脂包裹為外殼的雙層結構。LPP的雙層納米粒和傳統的LNP相比具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子.LPP平臺優異的樹突狀細胞靶向性可以更好地通過抗原遞呈激活T細胞的免疫反應，從而達到理想的免疫治療效果。

2018年9月公司mRNA合成平臺驗證、納米制劑產業化生產驗證，同年11月對第一位腫瘤患者給藥。2021年3月25 斯微生物針對預防新型冠狀病毒肺炎的mRNA疫苗Ⅰ期臨床試驗正式啟動。

公司在研管線豐富，已公布在研管線達10個，首個產品SM-Neo-Vac-1針對晚期消化系統腫瘤患者，目前可做到20-30個抗原一起應用。

4.2.6   Purecell普瑞康-codonRNA

江蘇普瑞康生物醫藥科技有限公司坐落于蘇州工業園區，致力于干細胞和免疫細胞的技術研發及臨床應用，打造集細胞技術研發、臨床研究、市場推廣為一體的產業鏈。建成有1000m2符合GMP標準的"B+A"級潔凈室，2000m2研發質控實驗室，同時建設有可容納100萬人份的細胞庫。

在mRNA疫苗方面，普瑞康擁有自主知識產權、驗證成功的環狀mRNA技術，是中國最早開發環狀mRNA的標的公司，打通全產業鏈，正在開發新冠疫苗和腫瘤項目。成立新的公司codonRNA，專門進行mRNA的研究。據悉，普瑞康已經申請113項專利，專業細分領域技術領先。核心底層的環狀mRNA獨有技術專利抗原保證不受國外專利限制。EV29 IRES介導的高表達環狀mRNA技術專利使用的是自主研發的EV29 IRES序列在蛋白原料完全自主的情況下，還做到了純化與質控工藝相對簡單。

Ribo-Tac專利基于mRNA的protac，使用PCNA、k-ras等靶點，并且已有體內驗證數據。LNP核酸遞送系統專利中含有自主知識產權化合物：AX4，高效遞送，優于MC3；包封率高、粒徑分布均一、毒性小；具有多器官靶向性。全產業鏈的專業專利布局可以很大程度保證質量的可控和生產的合法性。

圖21：普瑞康專利布局

數據來源：Purecell、智銀資本

縱觀行業，mRNA的未來已經在我們面前，新冠的我們的大考驗也正是mRNA的大機遇，當然，mRNA的用武之地不止于此，還有很多很多不同病原體的挑戰等待著我們。我們愿意相信mRNA可以締造新的傳奇！

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