一、全球ADC藥物銷量增長迅速 中國市場存在巨大增長空間

ADC在近兩年進入行業視野，隨著FDA陸續批準幾款ADC藥物上市，以及ADC展現出的臨床治療潛力和交易價值，大家對ADC的關注度和熱情空前高漲。已經上市的13款ADC藥物正在向全球市場擴展，各地區都展現出較好的銷量增長。截止2021年6月，全球批準上市的ADC藥物共計13款，處于臨床開發階段的ADC項目超過100個。

圖表1:全球已上市ADC藥物情況

資料來源：醫藥魔方

★ 美國：ADC藥物上市時間較早，上市藥物數量高達11款，銷量遠遠領先其他地區。從2016年到2020年，美國ADC市場銷售額從3.28億美元增長至14.7億美元，CAGR高達45%。

★ 歐洲：共有7款ADC藥物上市，從2016年到2020年，銷售額年均增幅為13%，銷售額在2020年達到5.81億美元。

★ 日本：目前共有4款ADC藥物上市，2016年到2020年的市場年復合增長率為21%，銷售額增長至2.22億美元。

★ 中國：中國市場剛剛迎來ADC藥物的熱潮。2020年，全球最早上市的兩款藥物Adcetris和Kadcyla獲批在中國上市，在2020年總計獲得57萬美元的銷售額。ADC中國市場的銷售額將迎來快速增長（圖2）。

圖表2:全球已上市ADC藥物銷售情況

資料來源：IQVIA

二、整體大于局部——局部最優不代表全局最優

ADC是一個結合了生物藥、化學藥的復雜實體，可以切入的角度很多，單一維度的拔高并不意味著肯定可以提高藥物的整體效果，需要從系統的角度全盤考慮，在深入理解 ADC 分子結構-功能關系的基礎上，不求每個因素都最優，但求提高整體效果，以獲得最佳治療窗為根本目的。一款理想的ADC藥物無外乎具備以下4點特征：

★ antibody的選擇：針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性；

★ linker的選擇：血液循環中保持穩定，在細胞內快速解體，高效釋放毒物；

★ 連接方式：定點偶聯，產生均一的抗體偶聯物；

★ payload：一般要求毒素毒性足夠強，IC50值在0.01-0.1nM；足夠的水溶性及血清中的穩定性；毒物的作用靶點位于細胞內。

圖表3:ADC結構

資料來源：智銀資本

2.1 抗體

1）靶點選擇

ADC 的成功開發依賴于選擇合適的靶點抗原。因為細胞表面抗原靶標的數量有限，而抗原-抗體復合物的內化過程通常效率低下，所以，抗原的選擇具有一定挑戰性。在腫瘤細胞表面很少有完全腫瘤特異性抗原，大多數 ADC 靶點往往是腫瘤相關抗原，并且這些抗原應當在正常細胞中不表達或者少表達。值得注意的是，ADC 的靶點不一定干預細胞生長。ADC的抑瘤作用主要是通過腫瘤標記物對 ADC 內化的作用來介導的，而不是通過抑制細胞生長來介導的。然而，參與細胞分裂途徑的作用（如 CD30 和 CD70 腫瘤壞死因子信號傳導）可被認為是 ADC 療效的優勢。

有效的 ADC 活性所需的抗原表達水平根據不同抗原特性而變化。ADC 需要至少10^4 個抗原/細胞，以確保能夠遞送致死數量的細胞毒性藥物。理想情況下，ADC的抗體部分所針對的抗原應在腫瘤細胞表面均勻表達且拷貝數較高（>10^5/細胞）。腫瘤細胞表面通常只有有限數量的抗原（大約 5000 到 10^6 個抗原/細胞），當前臨床階段得大多數 ADC 的平均 DAR 為 3.5-4，因此 ADC 輸送到腫瘤細胞的藥物量很低，因而也對 ADC 有效荷載的藥物毒性提出了極高的要求。

總的來說，ADC靶點選擇要求包括：

★ 癌細胞中高表達

★ 有胞外域（ECD）

★ 有內吞作用

★ 不進入血液循環

★ 干擾細胞生長（次要）

★ BYSTANDER效應（次要）

★ 再循環能力（次要）

2）抗體選擇

高靶向性和最小免疫原性是 ADC 中抗體的主要特征。這可以防止抗體與其他抗原的交叉反應，避免毒性和到達腫瘤前 ADC 的去除/消除。

抗體根據其重鏈恒定區序列分為5類:免疫球蛋白M (IgM)、IgD、IgG、IgE 和IgA。在五個類中，IgG 的一個亞型IgG1最常用于癌癥免疫治療。一個典型的IgG1抗體由兩個重鏈和兩個輕鏈組成。其中重鏈和輕鏈的constant (C) regions組成Fc區域；variable (V) regions組成Fab區域，提供抗原特異性。Fc區域負責抗體被免疫效應因子識別的能力。Fc片段不識別相應的抗原，而是與各種細胞受體（如t細胞）和補體蛋白結合。所有抗體均在其恒定區域的保守位置糖基化。例如，它們在Fc區保守的N297殘基上存在一個糖基化位點。

IgG共有四個亞型，目前大多數ADC藥物大多是采用IgG1支架。因為IgG1分子對靶抗原有較高的親和力，而且在血液中半衰期較長，這都會使得抗體在腫瘤部位的聚集。而且IgG1具有相對強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）和易于生產等特點。盡管IgG3 的ADCC和CDC也較強，但由于IgG3半衰期較短，所以不是ADC藥物的理想選擇。IgG2和IgG4在胞內形成的鉸鏈不容易被還原，因此難以生產基于半胱氨酸的ADC藥物。

ADC的免疫原性是決定循環半衰期的重要因素，在ADC發展的最初幾年都是基于小鼠單克隆抗體，會引起人體強烈的免疫反應（HAMA）。因此，小鼠的抗體很快被嵌合的IgG抗體所取代，隨后又被人源化的IgG所取代。

3）抗體修飾

抗體治療活性通常通過免疫介導的效應器功能介導，如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）、補體依賴性細胞毒性（CDC）和細胞因子信號調節抑制或誘導。通過對抗體 Fc 段的修飾， 可進一步用于增強抗體的這些效應，從而設計具有增強細胞殺傷活性的 ADC。例如，抗 CD19 靶向抗體對 FcγRIII 的 Fc 結構域親和力通過 Fc 糖化長度法得到增強。

ADC 中抗體的修飾技術分為兩類，其一是修飾可連接的位點，將一般抗體修改成THIOMAB 來使 ADC 產品連接的毒素數目更加均勻，顯著減少產品中混雜的次品比例。這種方法能夠解決 ADC 生產中的核心問題。

第二種主要為糖基化修飾，分以下幾類。其中，去巖藻糖基化是十分有效的新技術，被 Seattle Genetics 以及許多純單抗研發商使用。

2.2 Linker

開發有效 ADC 的最大挑戰之一是選擇合適的連接子。將細胞毒性藥物與單克隆抗體連接的連接子是 ADC 的核心部分，以保證其在血液循環中的穩定性。連接子是ADC 有效遞送細胞毒性藥物的基礎，也是決定 ADC 產物毒性的關鍵因素。循環中藥物的過早釋放可導致全身毒性和較低的治療指數。

1）連接子種類

目前正在臨床評估的大多數 ADC 含有通常可分為兩大類的連接子：可裂解和不可裂解的連接子。可裂解連接子利用了血液循環和癌細胞內之間的條件差異。低pH（酸性環境），蛋白酶水解（溶酶體中存在某些特定蛋白酶）和還原環境（細胞質的高谷胱甘肽濃度）是用于腫瘤細胞內藥物釋放的一些細胞內特征。基于上述標準，有三種類型的可裂解連接子：腙鍵，二硫鍵和肽類接頭，每種連接子都響應不同的腫瘤特異性細胞內條件。

圖表4:不同linker示意圖

圖a所示為含腙鍵的linker，該linker應用于吉妥單抗Mylotarg。然而，現在有大量臨床研究表明，酸性條件斷鍵的linker與非特異性釋放有效載荷有關，這可能導致系統性毒性。這也是2010年Mylotarg撤出市場的原因之一。圖b設計的二硫鍵交聯的linker利用胞內還原谷胱甘肽的高水平表達，還原二硫鍵在胞內釋放出毒性分子。圖c顯示了一個酶可切割的linker。這種類型的連接子通過水解酶識別和切割特定肽序列，從而確保ADC只在溶酶體環境中進行切割，而不是在血漿中。圖d顯示了另外一種葡萄糖醛酸苷酶可切割的linker，該酶存在于溶酶體或者一些特定的腫瘤細胞內。該linker具有親水特征，與含有二肽或其他類型的linker結構相比，可能會減少偶聯過程中的聚合。

不可裂解連接子依賴于抗體在溶酶體內完全降解。與可裂解連接子相比，不可裂解連接子只能在進入到靶細胞內后釋放藥物。所以，具有不可裂解連接子的 ADC 必須求適當的內化和細胞內降解才能起作用。硫醚連接子是不可裂解連接子的最常見的例子。

圖表5:硫醚連接子

2）連接方式

細胞毒性分子與連接子連接到 mAbs 的方式會極大影響 ADCs 的活性和耐受性。連接方式一般分為兩類：化學偶聯和定點偶聯。

化學偶聯是傳統意義上的連接方式，主要有 3種類型 ：①利用抗體上的氨基酸殘基側鏈，一般是賴氨酸的 ε- 氨基與細胞毒分子共價結合 ；②先在抗體表面的賴氨酸殘基上引入活性基團如馬來酰亞胺，再與引入活性反應基團如硫醇的細胞毒分子 -連接基連接物進行連接 ；③部分還原抗體中的鏈間二硫鍵 ( 全部還原會破壞抗體結構 )，釋放出半胱氨酸殘基，與含有活性反應基團的馬來酰亞胺細胞毒分子 - 連接基連接物進行連接。

化學偶聯方式會導致 ADCs 的異質性，形成在抗體不同位點連接細胞毒分子和連接不同數量細胞毒分子（DAR，即藥物/抗體比率）的 ADCs 混合物，影響 ADCs 的毒性、穩定性及療效。比如由于一個抗體大約含有40 個賴氨酸，通過賴氨酸偶聯而形成的 ADC， DAR為0-8， DAR值/位點不均一。

近年來出現了小分子-單抗定點偶聯技術，能保證將一定數目藥物分子定點偶聯至抗體的特定位點，很大程度上在生產上保證藥物同質性和批量生產穩定性。另外DAR值也可以精確控制在2- 4。相比于傳統ADC，定點偶聯產生的ADC 其穩定性、藥動學性質更好，大大降低了由于藥物脫落而導致的非治療性毒副作用，因而其有更寬的治療窗，毒副作用也遠低于具有相同偶聯比的傳統 ADC，具有開發新一代重磅藥物的潛力。

目前常用的定點偶聯技術有：1）引入反應性半胱氨酸，例如Genentech的THIOMABs平臺，Seattle Genetics的Engineered cysteine mAbs平臺等；2）引入非天然氨基酸，目前采用策略的公司比較少，主要有Ambrx的EuCODE平臺，通過烷氧基胺與引入的pAcPhe（對乙酰基苯丙氨酸，一種非天然氨基酸）中的酮羰基反應生成肟進行偶聯，此外還有Sutro Biopharma的Xpress CF+平臺和Allozyne的AzAbs平臺；3）酶催化法，例如Catalent的SMARTag、 Pfizer的BTG平臺等；4）二硫鍵改造，例如Abzena的ThioBridge平臺， Igenica Biotherapeutics的SNAP等。

圖表6:定點偶聯技術對比

2.3 細胞毒性藥物

細胞毒性藥物（小分子，有效荷載或彈頭）是影響 ADC 活性和特征的關鍵因素。用于 ADC 開發的細胞毒性藥物必須滿足以下幾點：

1）與標準化學治療藥物相比，具有顯著更高的毒性效力（IC50 值在 0.01-0.1nM范圍內）。

2）存在適合與抗體連接的官能團。

3）可接受的水溶性能夠與抗體反應。

4）并且在常用的抗體制劑中有較好的穩定性。

目前用于 ADC 研究和開發的有效荷載具有比第一代 ADC 更大的效力，并且通常可分為三大類：微管抑制劑、DNA 損傷劑和酶抑制劑。

有絲分裂抑制劑能夠干擾有絲分裂，染色體紡錘體分離，改變細胞的細胞骨架結構，導致細胞死亡。用于 ADC 開發的兩種最廣泛使用的有絲分裂抑制劑基于auristatin 或 maytansinoids。兩種類型的有效荷載代表微管組裝的有效抑制劑，在長春堿結合位點附近與微管蛋白結合，引起 G2/M 細胞周期阻滯和隨后的細胞凋亡。這種細胞殺傷機制在快速增殖的細胞中非常有效，但非分裂和靜態細胞可能對藥物作用不太敏感，導致產生耐藥性。因腫瘤細胞分裂速度比大多數正常細胞更快，所以抗有絲分裂藥物對癌細胞特別有效。由于這種固有的選擇性，高效的微管蛋白抑制劑，如美登素（DM1 和 DM4）和 auristatin（MMAE 和 MMAF），已成功用作臨床批準的 ADC 藥物（brentuximabvedotin 和 trastuzumabemtansine）。auristatin 和 maytansinoids 也是目前臨床試驗中大部分 ADC 使用的有效荷載。

DNA 結合細胞毒素通過與雙螺旋小溝中的 DNA 結合而發揮其細胞毒性作用。Calicheamicins ， duocarmycins ， camptothecins ， anthracyclines ，pyrrolobenzodiazepines（PBD）和 indolinobenzodiazepines 是這類細胞毒性藥物的代表，所有這些都顯示出高效的活性。這種小分子傾向于與 DNA 的小溝結合并促進 DNA 鏈烷基化，斷裂或交聯。N-乙酰-γ-卡里奇霉素，通常用作 ADC 結構中的 DNA 損傷劑，用于 gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumabozogamicin。值得注意的是，由于 Calicheamicin 疏水性較強，為避免聚集蛋白，每個單克隆抗體只能偶聯幾個分子。

喜樹堿衍生物 SN-38 和 DX-8951f 是目前用于ADCs 的 2 種細胞毒分子，作用于拓撲異構酶Ⅱ。SN-38 是抗腫瘤藥物伊立替康 ( 半合成水溶性喜樹堿類衍生物 ) 的活性代謝物，毒性比伊立替康強 3個數量級，但溶解性較差，不能直接作為藥物使用，然而可將其作為細胞毒分子與單抗相連形成水溶性的 ADC使用。DX-8951f 是依沙替康的甲磺酸鹽，是一種水溶性抗腫瘤藥物，抗腫瘤活性強于其他喜樹堿衍生物，并且能有效阻止 P- 糖蛋白 ( P-gp) 介導的多藥耐藥，也被用于 ADC研究。α- 鵝膏蕈堿是雙環八肽毒素，對 RNA 聚合酶Ⅱ具有較高的選擇性，目前用其作為細胞毒分子的ADCs 都處在臨床前研究階段。

2.4 生產質量控制

ADC 集大分子與小分子的特性于一身，導致了 ADC 分子本身的復雜性。ADC 的復雜性，使得其結構的分析、設計和制造都面臨了極大的挑戰，導致了大量在臨床前期就顯示出潛力的藥物由于毒性或 CMC 不完整而失敗。例如早期ADC Mylotarg 因治療組嚴重的致命性肝損傷以及較低的生存獲益導致輝瑞主動撤市，這一事件也啟發研究者思考如何制備穩定均一的 ADC，使其具有良好的藥動學性質和安全性。

ADC 的制造主要包括單抗制備、連接子制備、小分子藥物制備、 ADC 偶聯、純化及成品生產等過程。連接子和小分子藥物可能會作為連接子-小分子藥物中間體生產，然后將連接子-小分子中間體與抗體相偶聯，之后去除未連接小分子藥物和裸抗，并且去除有機溶劑雜質，再根據產品配方，配置成能夠使用前的 ADC 原液， 并且凍干定型， 中間需要對雜質的檢測和藥品穩定性檢測，最后通過放行質量檢測才能銷售。

圖表7：ADC藥物制備流程

藥物抗體比例DAR 是 ADC 藥物質量關鍵因素。ADC 有效載荷在通過連接子與抗體偶聯時應在循環中處于非活性狀態，并保持穩定的偶聯狀態，直到偶聯物達到目標靶點為止。除了減少不依賴靶標的攝取之外，偶聯物的穩定性對于從有效負載的特異性遞送和分布至關重要。結合位點，化學物質和接頭的設計以及 DAR 的負載極大地影響了血漿的穩定性，生物物理特性，并因此影響了結合物的藥代動力學。DAR可以說是 ADC 最重要的質量因素，因為它直接影響安全性和有效性， DAR 的均一性直接影響藥物的同質性，因此應該控制在一個適當的狹窄范圍，以確保產品一致性。DAR 合理范圍是 2-4。ADC 的主要特征是藥物抗體比 DAR，如果 DAR 太低，細胞毒性就會太小，起不到殺傷腫瘤細胞的作用。若是 DAR 太高，其免疫原型會大大提高，因此會引起免疫系統的識別從而被清除，隨著 DAR 增高， ADC 聚集的可能性就會增加，這都會對 ADC 產生不利。DAR 值在 2-4 之間屬于最佳選擇。

ADC 結構比較復雜且不同種類 ADC 設計之間存在較大差異，即使作用于相同靶點的 ADC，由于其識別的抗原表位、連接位點、連接子以及小分子藥物的不同，其作用機制、血漿穩定性、體內代謝過程和毒副反應也會不同。因此， ADC 藥物的藥效學、藥代動力學和安全性評估給藥企帶來了極大的挑戰。這需要多種生物制藥研究和分析方法，以及執行這些技術和解釋數據的專業知識。ADC 工業化生產平臺的復雜性促進了 CMO 平臺的發展，目前約有 70%ADC 藥物交由 CMO企業開發。

2.5 ADC目前面臨的挑戰與發展方向

雖然隨著新靶點的發現、定點偶聯技術的發明等，這些問題已經得到了部分的解決，但仍需持續優化。

1）尋找新靶點，擴大適應癥范圍

由于靶點是將藥物導向癌細胞的關鍵，因此新靶點的發現成為 ADC 拓展新適應癥、獲取更大市場空間的關鍵。除了表皮生長因子、白細胞分化抗原、人滋養層細胞表面抗原等熱門研究靶點外，目前國際上有多個新靶點正在開發中，如 5T4（實體瘤）、 Ephrin A4（三陰性乳腺癌、卵巢癌）、間皮素（胰腺癌、卵巢癌）、CD138（多發性骨髓瘤和實體瘤）、 CD37（非霍奇金淋巴瘤）、 GPNMB（黑色素瘤、骨肉瘤、三陰性乳腺癌、肺鱗癌）等。

圖表8：ADC研究靶點分布

資料來源：醫藥魔方

圖表9:部分新靶點藥物

資料來源：Clinical Trials.gov

2）優化 linker 設計，循環穩定瘤內殺傷

理想的 ADC 藥物應當在循環系統中保持穩定，盡可能減少毒性小分子的脫落以免造成過高不良反應，同時在進入腫瘤之后，又應當有效的釋放毒性小分子以完成殺傷癌細胞的功能，兩種目標的平衡則對 linker 的設計有很高的要求。目前 linker 的設計思路有以下幾種考慮：

★ 可剪切或不可剪切的設計：

可剪切：對細胞內的某些環境和酶敏感，如溶酶體蛋白酶（brentuximab vedotincaiyogn 的二肽鍵）或酸性 pH（gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumab ozogamicin 的腙）等， ADC 在進入細胞后 linker 斷裂釋放毒性小分子殺傷腫瘤；

不可剪切：在 ADC 發生蛋白質降解后釋放 linker-藥物，如ado-Trastuzumab Emtansine。

★ 旁觀者效應（bystander effect） 的增強和減弱：

強化旁觀者殺傷：由于腫瘤的異質性，導致不同腫瘤細胞的抗原表達有差異，靶向性過強則有可能導致“漏殺”部分腫瘤細胞；若增強旁觀者殺傷能力，則可對周圍抗原表達不同的腫瘤細胞也發揮抗癌效果。如 Brentuximab Vedotin，其 MMAE 被剪切釋放之后可以穿過生物膜殺傷臨近的上皮細胞。

弱化旁觀者殺傷：對于抗原高表達、均一性較強的腫瘤，則不必采用旁觀者效應即可有效殺傷腫瘤細胞 。如 ado-TrastuzumabEmtansine，其降解后的產物由于帶正電荷而無法穿透細胞膜，因此只能對 HER2 陽性癌細胞造成殺傷而無旁觀者殺傷效果。

★ 增強極性：

腫瘤細胞可以通過上調 MDR1 基因的表達而產生多藥耐藥性(multidrug resistance， MDR)，帶電荷的或親水的 linker 可以增強 ADC對 MDR1+細胞的殺傷能力。

3）開發新的連接技術，均一化 DAR

除尋找新的靶點和優化 linker 設計之外， ADC 類藥物開發的也有其他的改進思路，如提升藥物/抗體比率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）的均一性。若每個抗體上結合的小分子藥物數量波動范圍較大，則裸抗體會與 ADC 競爭結合位點，從而削弱治療效果；優化抗體分子與毒性小分子的結合，提升 DAR 的均一性有利于強化抗腫瘤效果。

三、歷史總是驚人的相似——扎堆適應癥跟跑的價值是有限的

國內的ADC 藥物研發主要集中在 HER2 和 TROP2 靶點，其中， HER2 賽道最為擁擠，目前共有 13款產品，占國內 ADC管線約 34%。但是國內企業也開始布局尚未有產品上市的靶點，例如 c-Met、ROR1、MUC1 等，但是與國外相比，靶點選擇仍然較為單一， 研發同質性相對較高。

圖表10：國內ADC研究靶點分布

資料來源：粵開證券

從目前披露的數據來看，Ds-8201展現了似PD-1“K藥”的凌厲攻勢，目前已獲批乳腺癌，胃癌適應癥，表現出“超級保底王”的強大實力，而且在NSCLC，結直腸癌領域表現依舊出彩，其還在擴大適應癥，這也就是為什么Nature Reviews Drug Discovery預測到2026年DS-8201這一個藥就會占到整個全球ADC市場近4成的份額。

圖表11：部分國內外 HER2-ADC 臨床數據對比

資料來源:ASCO 官網、阿斯利康官網、Drugs@FDA、光大證券研究所

四、未來遠不止于此——更多的精彩才剛剛開始

不可否認是的是，ADC藥物肯定是中國今后藥企的必爭之地，伴隨著巨大的未被滿足的需求，未來還會有更多競爭和產品涌入，競爭就日趨激烈。一方面ADC藥物作為一種平臺型產品，不僅僅是抗體+payload的模式，還可以是抗體+TLR激動劑、STING激動劑、抗生素等模式，這就意味著藥企一旦在抗體+payload模式下掌握了開發經驗，就可以遷移到另外模式的抗體藥物中去，可以極大豐富了企業的產品管線，正所謂得平臺者得天下，后續的操作空間巨大。

本質上說，大多數偶聯藥物都是采取定位配體實現靶向目的，不同功能的效應分子實現治療價值或臨床目的；產品設計理念延續了ADC藥物思路，不同的是三類組成部分（配體-Linker-效應分子）的變換，出現諸如核素偶聯藥物（RDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、多肽偶聯藥物（PDC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）、抗體生物聚合物偶聯物（ABC）等。不僅如此，抗體降解偶聯藥物（ADeC）、前藥偶聯藥物（Pro-DC）等新技術形式仍在不斷出現。雖然繁榮的背后也令人眼花繚亂，臨床價值能否實現仍有待觀察，但不可否認抗體偶聯藥物的精彩才剛剛開始。

參考資料

1、醫藥魔方.《偶聯藥物大盤點：ADC、RDC、ISAC、SMDC、VDC、ADeC……》

2、豐碩創投.《當我們在討論ADC的時候，我們在討論什么？》

3、光大證券. 《國產 ADC 嶄露頭角，先鋒企業再創佳績》

4、光大證券.《ADC藥物風起云涌，差異化競爭是關鍵》

5、粵開證券.《ADC藥物蓄勢待發，積跬致遠，琢玉成器》

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