原文作者：Ewen Callaway

就像沒完沒了出續集的好萊塢大片，Omicron又回來了。

就在Omicron的BA.2譜系橫掃全球的幾周之后，Omicron的另外兩個亞型也有崛起之勢。南非科學家最初在4月發現了Omicron不斷壯大家族中的兩個新成員——BA.4和BA.5，并認為與之后當地確診病例數的上升有關。這兩個亞型目前已在世界上幾十個國家被發現。

BA.4和BA.5之所以能在全球突然暴發，是因為它們比其他流行的變異株傳播速度更快——這里主要是指今年初引發大面積感染的BA.2。但截至目前，Omicron最新亞型導致的死亡和住院病例似乎較它們的表親有所減少——這個跡象表明人群免疫正在中和COVID-19集中暴發帶來的直接沖擊。

《自然》在此解讀了BA.4和BA.5的流行對新冠疫情有哪些影響。

BA.4和BA.5是什么？

相比去年末在大多數國家引發Omicron感染的BA.1，這兩個亞型更像BA.2。但BA.4和BA.5本身也有自己獨特的突變，包括病毒刺突蛋白中名為L452R和F486V的突變，這些突變可能會稍許改變病毒與宿主細胞的結合以及逃逸部分免疫應答的能力。

5月發布的一篇預印本論文[1]發現，BA.4和BA.5與較早前的Omicron變異株有一個共同起源。但美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的演化遺傳學家Bette Korber和William Fischer等人在一篇尚未發表的分析中指出，這兩個亞型很可能都是BA.2的分支。

Korber和Fischer還發現，許多在公開數據庫中被分類為BA.2的基因組序列實際上屬于BA.4或BA.5。因此，研究人員可能低估了這兩個亞型的流行潛力，以及它們所攜帶突變的多樣性。“疫情當下，我們一定要將這類問題先搞清楚。”Korber和Fischer在給《自然》的一封郵件中寫道。

這兩個亞型為何會在全球流行起來？

變異株的傳播優勢可能來自會使它們傳染速度加快的生物學變化，令病毒以更快的速度感染更多人。

不過，BA.4和BA.5的流行似乎源于它們能夠感染對之前Omicron各型以及其他變異株已經免疫的人群，伯爾尼大學的計算流行病學家Christian Althaus說。隨著亞洲以外的大部分地區逐漸解除防疫措施，BA.4和BA.5的流行以及最終的平息幾乎完全由人群免疫水平決定，Althaus說，病例數會隨保護措施的放寬而上升，并且只會在足夠人感染過之后才會下降。

根據BA.5在瑞士的流行情況——BA.4在當地的流行率很低——Althaus估計當地將有15%左右的人被感染。但不同國家眼下的免疫水平可能不盡相同，因為各國的COVID-19感染史和疫苗接種率參差不齊，Althaus解釋道。因此，BA.4和BA.5感染規模會因地區而異。他說：“有些國家可能只有5%，有些國家可能會有30%。一切都取決于他們的免疫水平。”

BA.4和BA.5對整個社會有哪些影響？

這一點可能也會隨國家而變化。雖然南非的病例數很高，但南非在BA.4和BA.5引發的這輪疫情中，住院和死亡人數只出現了小幅上升，南非國家傳染病研究公共衛生專家Waasila Jassat說。

Jassat和她的同事在medRxiv預印本服務器上發布了一項研究，他們發現，相比南非之前幾輪Omicron疫情，BA.4和BA.5的住院率相似，但死亡率偏低。事實證明，這兩個Omicron亞型在住院率和死亡率方面都比南非遭遇Delta時要溫和許多。

南非之外，BA.4和BA.5對其他國家的沖擊更為嚴重。葡萄牙的新冠疫苗和加強針接種率非常高，但是與最新這波疫情相關的死亡率和住院率卻與Omicron的第一輪疫情不相上下（盡管肯定不能和更早變異株的影響相比）。

這種差異可能是葡萄牙的人口特征造成的，Althaus說。“老年人越多，重癥就越多。”Jassat認為一個國家的天然免疫特征也能解釋一二。南非約一半的成年人已經打了疫苗，只有5%的人打了加強針。但這再加上南非之前的大面積COVID-19感染，就為南非筑起了一道“混合免疫”高墻，能很好地預防重癥，尤其是在最有可能已經打過疫苗的老年人中，她說道。

疫苗對這兩個亞型的效果如何？

實驗室研究一再表明，疫苗誘導的抗體在阻斷BA.4和BA.5的有效性上略遜于對之前的Omicron毒株——包括BA.1和BA.2[2,3,4,5,6]。科學家認為，這可能會讓打過疫苗和加強針的人容易多次感染Omicron。即使擁有混合免疫的人——通過打疫苗和既往感染BA.1所產生的免疫，他們產生的抗體也很難真正對抗BA.4和BA.5。研究團隊將這種變化歸咎于這兩個亞型在刺突蛋白上的突變——L452R和F486V。

對此的一個解釋是，有觀察研究發現，接種疫苗后再感染BA.1所誘導的能阻斷感染的“中和”抗體識別新冠病毒祖先株（即疫苗基于的毒株）的能力似乎要好過識別Omicron變異株的能力[2,7]。“感染BA.1確實能調動中和抗體應答，但這種應答好像比我們想得要窄很多，”讓人很容易感染BA.4和BA.5這類能免疫逃逸的變異株，英國劍橋大學病毒學家Ravindra Gupta說。

接下來會怎樣？

誰也說不準。這場Omicron亞型“巡演”可能還會繼續，新的變異株或能抓住現有免疫的更多漏洞。“沒有人能保證BA.4/5就是最后的變異株。其他Omicron變異株大概率還會出現。”東京大學病毒學家佐藤佳（Kei Sato）說。研究人員已經鑒定出疫苗和既往感染誘導的抗體目前能識別的多個刺突蛋白位點，但這些位點可能會在之后的Omicron變異株中發生突變[2]。

另一種可能是出現來自新冠病毒譜系樹上與Omicron不同分支的變異株。重復感染Omicron或能產生廣譜免疫力，有效對抗之后的譜系，為一個對人體免疫應答很陌生、完全不同的新冠變異株的出現創造了空間，Gupta說，“新病毒想要趕超的難度越來越大了。”

越來越多的科學家認為，包括Omicron和Alpha在內的變異株可能來自持續幾個月的新冠病毒慢性感染，這種情況下會逐漸形成能免疫逃逸和傳播力更強的突變。不過，Omicron及其分型的流行時間越長，一個全新變異株從慢性感染中出現的概率也越低，英國牛津大學研究病毒演化的Mahan Ghafari說。

未來的變異株若想脫穎而出，就必須掌握免疫逃逸的能力。但它們可能也會有其他令人擔憂的特性。佐藤團隊發現，BA.4和BA.5對倉鼠的致命性比BA.2更強，感染培養肺細胞的能力也更強[6]。包括Jassat領導的流行病學研究在內的研究顯示，COVID-19疫情一輪比一輪溫和。但佐藤警告道，我們不能把這種趨勢視為理所當然。病毒向著致命性降低方向的演化趨勢并不絕對。

另一個尚不清楚的問題是，下一個變異株會何時出現？BA.4和BA.5 在BA.1和BA.2出現后的幾個月后就開始在南非傳播，這個模式現在正在英國和美國上演。不過，隨著多次疫苗接種和重復感染構筑起全球免疫，Althaus預計新冠病毒暴發的頻率也會下降。

新冠病毒的一個可能走向是變得更像其他四種季節性冠狀病毒，這些病毒會隨季節更替而起伏，通常在冬季最為活躍，平均每三年會重復感染人群，Althaus說。“最大的問題是感染癥狀是否也會相應減輕，還有就是長期COVID（long COVID）會不會慢慢消失，”他說，“如果繼續像這樣下去，長期COVID就會成為一個嚴峻的公共衛生問題。”